Padrões para Matérias-Primas Biológicas: Diretriz Operacional (Japão)

Visão geral do documento

O MHLW do Japão emitiu o “Standards for Biological Raw Materials, Operational Guideline” sob a Notificação PFSB/ELD No. 1002-1 e a Notificação PFSB/MDRMPE No. 1002-5, datadas de 2 de outubro de 2014. A versão em inglês disponibilizada pela PMDA é uma tradução provisória (maio de 2024). A diretriz define como operar os Padrões revisados após as emendas parciais de 2014 (Notificação MHLW No. 375, 2014), refletindo atualizações do arcabouço regulatório para produtos de medicina regenerativa. Referência: PMDA PDF.

Data de aplicação e revogações

A notificação informa que a diretriz passa a valer em 25 de novembro de 2014 e revoga diversos comunicados anteriores (por exemplo, orientações sobre aprovações de mudanças parciais, confirmação de vírus em mudanças, procedimentos administrativos pós-2003, manuseio de matérias-primas especificadas, e notificações/Q&As sobre autoinspeção de materiais bovinos de origem brasileira, conforme listado no documento). Referência: PMDA PDF.

Para que serve esta diretriz “operacional”

Na prática, este documento funciona como um manual de implementação dos Padrões:

• esclarece definições e interpretações usadas em revisões e inspeções;
• descreve evidências e documentos esperados e quando exceções podem ser aceitas (com justificativa científica e alinhamento regulatório);
• traduz exigências amplas em controles operacionais (coleta, consentimento, momento de testes, registros e rastreabilidade). Referência: PMDA PDF.

Principais esclarecimentos operacionais por seção

I. Avisos gerais: o que é “source materials” (e o que não é)

A diretriz define “source materials” como tecidos/fluídos corporais coletados de humanos ou animais (incluindo extratos e materiais agrupados) que se tornam matérias-primas ou materiais auxiliares usados como materiais iniciais na fabricação de “drugs, etc.” (medicamentos, dispositivos médicos, produtos de medicina regenerativa). Ela também fornece exemplos de itens que não devem ser tratados como “source materials” nos termos do padrão (por exemplo, certos materiais usados apenas para construção de bancos celulares ou meios de seleção, sob condições específicas), ajudando a evitar classificação inadequada. Além disso, ao aplicar o Aviso Geral 10, a diretriz aponta que, quando um produto permitido como matéria-prima “não conforme” é usado como matéria-prima de outro produto, é necessário reavaliar riscos e benefícios para esse novo uso e julgar a adequação.

II. Produtos sanguíneos: quando aplicar regras de “origem humana”

Quando componentes de sangue humano são usados como excipientes/meios em processos de fabricação de “drugs, etc.” (exceto produtos sanguíneos), a diretriz indica aplicar os Padrões para Matérias-Primas de Origem Humana.

III. Origem humana: pontos práticos para células/tecidos e controle do doador

A diretriz define matérias-primas de células/tecidos humanos incluindo células/tecidos antes do processamento (por exemplo, derivados de iPS(-like)) quando há processamento subsequente como diferenciação ou manipulação genética. Para materiais autólogos, esclarece que “se necessário” não é automático; porém, se houver preocupação com proliferação viral durante cultura, deve-se confirmar infecção viral em momento apropriado (por exemplo, na coleta) para garantir segurança. Quando inativação/remoção de patógenos não é possível no processo, a diretriz recomenda confirmar esterilidade, verificação de risco de infecção viral e outros testes requeridos, além de determinar elegibilidade do doador. Também traz interpretações sobre retestes (por exemplo, sangue de cordão umbilical em certos sistemas), lista de “doenças importantes”, requisitos de consentimento (incluindo por procurador), documentação de comitê de ética e anonimização preferencialmente vinculável para rastreabilidade.

Origem humana (não células/tecidos): testes mínimos e momento adequado

A diretriz inclui extratos derivados de células (proteínas, hormônios, ácidos nucleicos etc.) e descreve exemplos fora do escopo quando a purificação é considerada severa (por exemplo, aminoácidos produzidos a partir de cabelo humano). Exige-se pelo menos NAT para HBV, HCV e HIV; e, para matérias-primas derivadas de sangue humano, NAT + sorologia para esses vírus (com referência às regras de produtos sanguíneos). O “estágio apropriado” pode ser o bulk não processado/não purificado ou o estágio de banco celular, com flexibilidade quando etapas posteriores melhoram a detecção. A diretriz também reforça que processos de inativação/remoção de patógenos são, em princípio, viáveis para muitos materiais humanos não celulares e devem ser implementados, salvo justificativa racional.

IV. Origem animal: segurança viral, exceção por aquecimento e atenção a ruminantes/príons

Para materiais de células/tecidos animais, a diretriz aponta referências de saúde pública (por exemplo, xenotransplante) e orienta o uso de exemplos do Anexo 1 para verificação de risco viral; se o aquecimento de inativação for realizado sob condições ilustradas ou mais severas, pode não ser necessário um risco assessment adicional. Para materiais animais em geral, esclarece o que pode ser “publicamente conhecido” no campo científico (incluindo materiais altamente purificados/semissintéticos e materiais do Anexo 2), mas alerta que o risco de transmissão de príons pode não ser eliminado apenas por processamento químico—logo, padrões específicos para ruminantes ainda podem se aplicar. Também discute interpretações de “animal saudável” e orientações para materiais de animais selvagens, mencionando práticas higiênicas internacionais como referência.

Checklist prático de implementação

• Classificar corretamente materiais e seus “materiais de origem”, usando exemplos do documento.
• Definir e justificar o “estágio apropriado” de testes virais (coleta, banco celular, bulk).
• Construir rastreabilidade auditável (e, quando aplicável, anonimização vinculável) para doador/animal, consentimento, ética e resultados de testes.
• Para materiais sem possibilidade de inativação/remoção, integrar esterilidade + verificação de risco viral como controles essenciais.

Referência: PMDA PDF.