Conceito básico de avaliação de bioequivalência (BE) para adicionar novas formas farmacêuticas a formulações de Kampo éticas no Japão

1) O que é este documento (e quando se aplica)

O MHLW do Japão publicou o Aviso Administrativo “Basic Concept on Bioequivalence Evaluation for Addition of Formulations with Different Dosage Forms in Ethical Kampo Formulations” em 19 de julho de 2021 (tradução em inglês provisória). Ele estabelece a lógica básica de testes exigidos quando se adiciona uma nova forma farmacêutica a uma formulação de Kampo ética já aprovada, desde que a nova forma use o mesmo extrato de Kampo do produto aprovado. Referência: PMDA PDF.

2) Por que a BE em Kampo é diferente

Formulações de Kampo são medicamentos multicomponentes, com muitos compostos químicos. Os compostos marcadores usados para especificação de qualidade (JP ou documento de aprovação) nem sempre são adequados como índice de BE, pois podem ser muito afetados por reações biológicas (metabolismo por bactérias intestinais, absorção GI, metabolismo pós-absorção) ou estarem presentes na alimentação, dificultando o acompanhamento da cinética sanguínea após administração oral. Assim, deve-se selecionar marcadores (ou metabólitos) apropriados e executar uma sequência de testes para demonstrar equivalência.

3) Estratégia geral (sequência recomendada)

O conceito básico combina:

1. Estudo de BE in vivo entre a formulação de referência (forma antiga) e a formulação teste (forma nova), conduzido conforme a Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products (“Generic Product Guideline”).
2. Antes do estudo in vivo, confirmar similaridade de perfis de dissolução e equivalência de padrões cromatográficos (“Chromatographic Patterns”) obtidos por cromatografia. O documento também recomenda consultar a autoridade regulatória previamente, quando apropriado.

4) Formulações para avaliação: referência vs teste

Condições para a forma adicional

• A forma adicional deve usar os mesmos extratos de Kampo da formulação aprovada.
• Indicações iguais e posologia dentro do escopo aprovado.

Formulação de referência

• Selecionar o lote de referência com características intermediárias dentre 3 lotes avaliados em teste de dissolução.
• Se a dissolução não permitir seleção adequada, usar um teste físico-químico alternativo para escolher o lote intermediário.

Formulação teste (nova forma)

• Deve ser fabricada usando o mesmo lote de fabricação do extrato usado na referência.
• É desejável lote em escala comercial; aceita-se ≥ 1/10 da escala comercial.
• O método de fabricação deve ser o mesmo entre o lote comercial e o lote do estudo de BE, e a qualidade deve ser equivalente.

5) Seleção do composto marcador para BE

Em princípio, seleciona-se um composto marcador entre os marcadores de ensaio do JP/documento de aprovação ou seus principais metabólitos. Se for difícil avaliar BE com esses marcadores, pode-se selecionar outro marcador.

6) Evidência in vitro pré-BE: dissolução + padrões cromatográficos

Similaridade de dissolução

Antes do estudo de BE, realizar dissolução em referência e teste para avaliar similaridade dos perfis para vários marcadores de ensaio. Método e julgamento seguem o Generic Product Guideline; se houver dificuldade por fenômeno de coning no fundo do vaso, as condições podem ser ajustadas com base na diretriz.

Equivalência de Chromatographic Patterns (HPLC)

Comparar cromatogramas (por exemplo, HPLC com eluição em gradiente) e confirmar equivalência prática dos padrões, incluindo:

• comparação de tempos de retenção dos picos correspondentes
• avaliação da intensidade dos picos por método apropriado

7) Estudo de BE in vivo

Após confirmar similaridade de dissolução e equivalência de padrões cromatográficos, conduzir o estudo de BE conforme o Generic Product Guideline, usando o marcador selecionado como indicador.

Mensagem prática

Para adicionar uma nova forma farmacêutica a um Kampo ético no Japão, monte um pacote de evidências que una: marcador defensável, seleção robusta de lotes (incluindo extrato do mesmo lote), prova prévia de dissolução + padrões cromatográficos e BE in vivo alinhado à diretriz de genéricos, com consulta prévia quando necessário.

Referência: PMDA PDF.