Considerações iniciais sobre o tratamento de dados japoneses para confirmar a comparabilidade de biossimilares aos biofármacos originais no Japão

Contexto e objetivo

Historicamente, no Japão, programas de desenvolvimento de biossimilares eram geralmente esperados incluir sujeitos japoneses em pelo menos um ensaio clínico comparativo (por exemplo, para confirmar equivalência farmacocinética (PK) ou equivalência de eficácia), como parte da confirmação de comparabilidade com o biofármaco de referência. A PMDA ressalta que o objetivo dos ensaios clínicos de biossimilares é confirmar a comparabilidade com o produto de referência e observa que, para genéricos, dados japoneses não são necessariamente exigidos para avaliação de bioequivalência. Após a revisão do Q&A da Diretriz para Garantir Qualidade, Segurança e Eficácia de Biossimilares (Notificação Administrativa de 25 de janeiro de 2024), a PMDA indica que passou a ser possível extrapolar dados de ensaios clínicos conduzidos apenas em não japoneses para japoneses quando fatores étnicos forem considerados sem impacto nos resultados. Este documento de Consideração Inicial complementa a notificação e explicita a perspectiva regulatória atual, recomendando consulta precoce porque a avaliação continua dependente das características do produto e do desenho do estudo. Fonte: PMDA Early Consideration (19 de setembro de 2025)

Quando uma submissão pode se basear apenas em dados clínicos de não japoneses

Se o requerente submeter dados de ensaios clínicos conduzidos apenas em sujeitos não japoneses (em vez de realizar um estudo que inclua japoneses), a PMDA espera uma justificativa científica demonstrando que fatores étnicos não afetam os resultados do ensaio clínico relevante. Fonte: PMDA Early Consideration (19 de setembro de 2025)

Três pontos de vista da PMDA para justificar a extrapolação para japoneses

1) Sensibilidade a fatores étnicos intrínsecos e extrínsecos

Em consultas e na submissão, o requerente deve explicar a sensibilidade do produto a:

• Fatores étnicos intrínsecos (por exemplo: fatores genéticos; fatores fisiológicos e patológicos; e propriedades do medicamento que possam gerar diferenças entre populações), e
• Fatores étnicos extrínsecos (por exemplo: ambiente de prática médica para a doença-alvo, incluindo abordagem diagnóstica e terapia padrão; padrão de uso concomitante; e outros fatores sociais/assistenciais).

A PMDA fornece uma tabela ilustrativa para estruturar a discussão. Exemplos incluem:

Fator (exemplos)	Menos sensível a fatores étnicos	Mais sensível a fatores étnicos
Comportamento PK	Linear	Não linear
Curva PD	Plana	Íngreme
Faixa de dose terapêutica	Ampla	Estreita
Metabolismo	Mínimo ou múltiplas vias	Alto, especialmente via única
Fatores genéticos que afetam PK/eficácia/segurança	Pequenas diferenças étnicas	Grandes diferenças étnicas
Biodisponibilidade	Alta	Baixa
Potencial de ligação a proteínas	Baixo	Alto
Potencial de interações (fármaco–fármaco/alimento/doença)	Baixo	Alto
Impacto de IMC/peso corporal	Pequeno	Grande
Ação local com pouca circulação sistêmica	Aplicável	Não aplicável
Potencial de uso inadequado	Baixo	Alto
Carga de medicamentos concomitantes	Baixa	Alta
Ambiente de prática médica (Japão vs exterior)	Sem diferenças	Com diferenças

Fonte: PMDA Early Consideration (19 de setembro de 2025)

2) Evidência em subgrupos japoneses ou dados pós-comercialização do produto de referência

O requerente deve explicar se fatores étnicos poderiam afetar resultados de PK, eficácia e segurança entre japoneses e não japoneses, usando evidências do produto de referência, como:

• análises de subgrupos japoneses em ensaios clínicos do originador, e/ou
• dados pós-comercialização do originador. Fonte: PMDA Early Consideration (19 de setembro de 2025)

3) Diferenças de atributos de qualidade entre o biossimilar e o produto de referência

Na avaliação de comparabilidade de qualidade, o requerente deve descrever quaisquer diferenças de atributos de qualidade entre o biossimilar e o originador. Se houver diferenças, a PMDA espera uma explicação (com suporte em literatura publicada quando pertinente) sobre se tais diferenças poderiam influenciar potenciais diferenças étnicas em PK, eficácia ou segurança, incluindo imunogenicidade. Fonte: PMDA Early Consideration (19 de setembro de 2025)

Implicações práticas para desenvolvedores

• Planeje cedo a justificativa de fatores étnicos: consolide evidências do originador (incluindo resultados de subgrupos japoneses, quando disponíveis) e organize a argumentação de forma estruturada.
• Use achados de qualidade para focar riscos: quando houver diferenças de atributos, avalie explicitamente se elas podem alterar a sensibilidade por população (especialmente imunogenicidade).
• Consulte a PMDA antecipadamente: a agência enfatiza que são princípios gerais e que a avaliação é caso a caso; consulta precoce ajuda a alinhar expectativas e reduzir retrabalho.

Fonte: PMDA Early Consideration (19 de setembro de 2025)