Princípios Orientadores (MFDS–HSA) para Ensaios Clínicos de Dispositivos Médicos com Machine Learning (MLMD) na Coreia do Sul

A MFDS (Coreia) e a HSA (Singapura) publicaram princípios orientadores (primeira versão em 11 de dezembro de 2024) para lidar com desafios específicos de estudos clínicos de MLMD e facilitar a entrada eficiente no mercado, mantendo padrões rigorosos de segurança e efetividade. ([MFDS][1])

Referência principal (PDF oficial): Guiding Principles for conducting Clinical Trial for Machine Learning-enabled MDs (MFDS–HSA)

1) Escopo e definições-chave

O que é MLMD?

O documento usa o termo Machine Learning-enabled Medical Device (MLMD) para um dispositivo médico que utiliza machine learning, em parte ou no todo, para atingir sua finalidade médica, referenciando a terminologia do IMDRF. ([imdrf.org][2])

Conformidade regulatória e ética continua obrigatória

Além destes princípios, os patrocinadores devem assegurar conformidade com leis e regulamentos locais sobre pesquisa médica, proteção de participantes e proteção de dados, preservando ética, integridade e privacidade das informações.

2) Desenho do ensaio clínico: alinhamento ao uso pretendido e ao fluxo clínico

O guia destaca que o desenho do ensaio define validade, confiabilidade e conduta ética, incluindo elementos como:

• Configuração do estudo (braço único, paralelo, crossover etc.)
• Hipótese estatística
• Características da população
• Randomização e mascaramento
• Grupos controle
• Desfechos primários e secundários
• Cálculo de tamanho amostral
• Plano de análise estatística

Estudos prospectivos vs retrospectivos

Ensaios retrospectivos (com bases de dados existentes) podem empregar desenhos paralelos ou crossover conforme o objetivo, mas o guia observa que retrospectivos geralmente não avaliam usabilidade ou consequências não intencionais no fluxo de trabalho; estudos adicionais (por exemplo, de usabilidade) podem ser necessários.

Objetivo de desempenho

O desenho deve considerar objetivos, atributos do produto e abordagem para demonstrar segurança e desempenho/efetividade (superioridade, equivalência, não inferioridade).

3) Seleção de pacientes e dados de teste: representatividade, independência e viés

Representatividade

Participantes (ou datasets de teste) devem ser representativos da população-alvo. Critérios de inclusão/exclusão devem refletir o uso pretendido/indicação e incluir população, grupos de doença, frequência, gênero e fatores pertinentes.

Independência em relação aos dados de treinamento

Datasets de teste (prospectivos ou retrospectivos) devem ser independentes dos dados de treinamento usados no desenvolvimento.

Amostra e estatística

Tamanho amostral adequado e métodos estatísticos apropriados são essenciais, considerando doença-alvo, propósito, desfechos, poder estatístico e outras variáveis.

Redução de viés

Randomização e mascaramento são recomendados para reduzir viés de alocação e de avaliação de desfechos.

4) Padrão de referência e interpretação de dados

Escolha do padrão de referência

O padrão de referência é um benchmark objetivo usado como resultado esperado para comparação e avaliação. ([imdrf.org][2]) Normalmente deriva de diretrizes clínicas estabelecidas; se inexistentes por novidade, especialistas podem construir uma diretriz de referência, e estudos adicionais podem ser necessários para estabelecer novas associações clínicas, em linha com conceitos de avaliação clínica de SaMD. ([imdrf.org][3])

Discordâncias entre especialistas

Discordâncias devem ser tratadas de forma sistemática e transparente, documentando áreas de divergência, método de resolução (painel/adjudicação/consenso orientado por dados) e justificativa da decisão final.

Independência para reduzir viés

O guia recomenda que especialistas que definem o padrão de referência sejam independentes do investigador clínico.

5) Desfecho primário e análise: pré-definir e justificar critérios de aceitação

O desfecho primário é o principal resultado para avaliar efetividade e segurança. A análise deve usar estatística para comparar resultados com critérios de aceitação pré-definidos. Esses critérios podem ser definidos pelo patrocinador, mas devem ser justificados e substanciados.

Indicadores citados para desfechos clinicamente significativos incluem:

• Sensibilidade, Especificidade
• PPV, NPV
• NNT
• AUC

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Perguntas e respostas (Q&A)

Q1. Por que MLMD exige cuidados específicos em ensaios clínicos?

O guia enfatiza riscos de viés e limitações ligadas à representatividade dos dados, independência do dataset, padrão de referência e processos de interpretação, que impactam diretamente a validade das evidências.

Q2. Posso usar apenas um estudo retrospectivo?

Pode ser útil, mas o guia alerta que retrospectivos podem não capturar usabilidade e efeitos no fluxo de trabalho; estudos adicionais podem ser necessários.

Q3. O que significa dataset de teste independente?

Que o conjunto usado para avaliação não deve depender nem se misturar com dados de treinamento do modelo.

Q4. Como lidar com divergências na rotulagem/ground truth?

Usar um processo transparente (painel, adjudicação, consenso orientado por dados) e registrar divergências, método e racional.

Q5. Preciso sempre de diretriz clínica estabelecida para o padrão de referência?

Em geral sim; se não houver por novidade, especialistas podem estabelecer uma diretriz e pode ser necessário estudo adicional para novas associações clínicas.

Q6. Quem define critérios de aceitação do desfecho primário?

O patrocinador pode definir, mas deve justificar e substanciar esses critérios.

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Referências

• MFDS: página que hospeda o guia (registro em 2024-12-11) ([MFDS][1])
• HSA: PDF oficial do guia (MFDS–HSA)
• IMDRF/AIMD WG/N67: termos e definições de MLMD ([imdrf.org][2])
• IMDRF/SaMD WG/N41: avaliação clínica de SaMD ([imdrf.org][3])
• PDF anexado nesta conversa: Guiding Principles for conducting Clinical Trial for Machine Learning-enabled MDs_MFDS-HSA.pdf