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2025年11月14日
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日本後發醫藥品生物學同等性（BE）試驗指引：2020 年修訂重點與實務要求
1) 法規背景與英文版來源
日本厚生勞動省（MHLW）於 2021 年 9 月 14 日發布行政通知，公告《後發醫藥品生物學同等性（BE）試驗指引》及其 Q&A 的英文譯本，並指出該指引已由 2020 年 3 月 19 日之部分修訂（PSEHB/PED Notification No. 0319-1）更新；同時說明英文譯本可於國立醫藥品食品衛生研究所（NIHS）網站取得。 參考（行政通知）：PMDA PDF
行政通知所指之主要英文文件（供實務引用）：
2) 指引目的與適用範圍
本指引說明後發醫藥品 BE 試驗之原則與程序，目的在於確保後發醫藥品與原研藥具有治療等效性；若無法直接比較生體可用率（bioavailability），可在合理情況下改採藥效學或臨床比較。 Q&A 進一步釐清：凡屬需要進行 BE 的後發醫藥品，皆可適用本指引的框架與原則。
3) 參考品與試驗品：選擇與製造規模要求
參考品（原研藥）批號的選擇
以口服速放製劑為例，指引建議先以溶離試驗評估原研藥多批次（原則上三批），並選用溶離行為「居中」的批次作為參考品；若三批平均溶離在 15 分鐘內皆達 85%，則可使用任一批次。 同時建議參考品含量/效價應儘量接近標示量，且試驗品與參考品之含量/效價差異以不超過**標示量 5%**為佳。
試驗品批次規模與商業代表性
指引建議試驗品採用與上市同等規模之批次；但亦允許使用不低於全量產規模 1/10之批次（另對均一液體等情形提供彈性描述）。 Q&A 亦指出要求「至少 1/10 全量產規模」的目的在於降低放大生產造成生體可用率改變的風險，並與國際規範接軌。
Q&A 的常見彈性點
若原研藥三批次取得困難，Q&A 表示可在具備合理理由下使用較少批次作參考品選擇。
4) 體內 BE 試驗設計重點（以口服速放為典型）
試驗設計
一般原則採**交叉試驗（crossover）**並隨機分派。
空腹/進食狀態：何時需要與怎麼做
空腹單次給藥時，受試者空腹 10 小時以上，以 100–200 mL 水（通常 150 mL）服用，並於給藥後至少 4 小時維持空腹。
若處方為餐後用藥、或空腹生體可用率極差、或預期嚴重不良反應，指引允許採用進食條件。標準進食 BE 試驗使用低脂餐：熱量 ≤700 kcal、脂肪供能 ≤20%，20 分鐘內食畢；若處方未指定給藥時間，則於餐後 30 分鐘給藥。
對於溶解度改善製劑（solubility-enhanced products），指引明確要求在空腹與進食兩種狀態皆應評估；在餐後設計中，使用高脂餐（≥900 kcal、脂肪含量 35%），並於食畢後 10 分鐘內給藥（並提供以安全性為由替代空腹設計的條件描述）。
採樣與觀察期間
指引建議採樣點至少 7 點（含 0 時點、Cmax 前至少 1 點、Cmax 附近 2 點、消除期 3 點），並持續至 AUCt > AUC∞ 的 80%（對極長半衰期另有最短觀察時間的處理）。
5) PK 指標與統計判定門檻
指標與轉換
BE 評估核心以 AUC 與 Cmax為主；除 tmax 外，多數參數通常視為對數常態分布，故一般採對數轉換後統計分析。
標準判定（最常見路徑）
AUC 與 Cmax 的接受範圍以 test/reference 的母體平均值比值表示為 0.80–1.25；若對數轉換後之 90% 信賴區間落在 log(0.80)–log(1.25)，即判定為生物學同等。
當 90% CI 未落入 80–125% 時的替代接受條件
指引亦提供替代接受機制：即使 90% CI 未在 log(0.80)–log(1.25) 內，若符合特定條件（例如總樣本數 ≥20、更緊的平均差異/比值範圍如 log(0.90)–log(1.11) 等，以及搭配溶離相似/等效之支持性證據），仍可接受為生物學同等（依劑型條件而異）。
6) 審查實務常用 Q&A：國外受試者資料可否採用？
Q&A 指出：BE 試驗屬相對比較，若族群差異對結果影響可視為可忽略，則非日本族群的 BE 資料可能可被接受；但若配方特性或胃腸生理差異可能影響 BE 評估，則可能仍需要在日本受試者進行 BE，且必須使用日本核准的參考品。
7) 申請與品質系統的落地清單
- 明確界定產品是否屬需 BE 之後發醫藥品，並選定證據路徑（體內 BE 或合理情境下之 PD/臨床比較）。
- 以溶離試驗支持參考品批次選擇，並對任何偏離三批次策略提供理由。
- 確保試驗品批次具商業代表性（全量產或至少 1/10），並呈現製造方法與上市品一致性。
- 依規定設定空腹/進食條件（含餐食組成、時間與給藥時點），並在指引要求時完成空腹＋進食評估（如溶解度改善製劑）。
- 於計畫書中預先鎖定統計方法與接受門檻（AUC/Cmax 的 80–125% 與 90% CI 判定；替代接受路徑的使用前提）。
參考資料
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