日本《生物由來原材料基準》作業指引（Operational Guideline）

文件概覽

日本厚生勞動省（MHLW）以 PFSB/ELD Notification No. 1002-1 與 PFSB/MDRMPE Notification No. 1002-5 於 2014 年 10 月 2 日發布《Standards for Biological Raw Materials, Operational Guideline》。PMDA 提供之英文版為 2024 年 5 月暫譯。本作業指引用以具體化 2014 年部分修訂（MHLW Notification No. 375, 2014）後《生物由來原材料基準》的運作方式，並反映再生醫療等產品法規架構更新下的最新科學知見。 參考：PMDA PDF。

施行日與配套行政處理

通知指出本作業指引自 2014 年 11 月 25 日起適用，並同時撤回多份既有通知/事務聯絡（包含：與部分變更核准、變更申請之病毒確認、2003 年施行規則修訂後之行政程序、基準所指定原材料之處理，以及特定巴西來源牛材料自我點檢相關通知與 Q&A 等，均依文件所列）。 參考：PMDA PDF。

本作業指引的定位：把「基準條文」變成「可稽核的做法」

本文件可視為《生物由來原材料基準》的實施手冊：

• 釐清查核與審查時使用的定義與解讀方式
• 說明常見情境下需要的證據與文件，以及可接受的例外條件（需科學合理化與法規對應）
• 將採集、同意、檢驗時點、紀錄保存與追溯性等操作要求，對應回基準條文 參考：PMDA PDF。

依章節整理的重點解釋

I. 總則：什麼是「來源材料（source materials）」以及哪些不算

作業指引將「來源材料」界定為：自人體或動物採集之組織/體液、其萃取物或混合物，作為製造「藥品等」（藥品、醫療器材、再生醫療等產品）之原材料或輔助材料的起始材料。 同時也列出多個不屬於基準所稱來源材料的例子（例如僅用於建立細胞庫、建立選擇培養基等的特定材料，在符合特定條件時），協助申請人避免誤分類。 此外，對基準「總則 10」的運用亦提供解釋：若將「可作為不符合基準之原材料等使用」的藥品等再用作其他產品之原材料等，應基於該用途重新進行風險與效益評估，並判斷其適切性。

II. 血液製劑：血液成分作為製程材料時怎麼適用

若人體血液成分被用作非血液製劑之「藥品等」製造過程中的賦形劑、培養基等，作業指引指出應適用人體由來原材料的基準（而非以輸血用血液製劑的邏輯處理）。

III. 人體由來原材料：細胞/組織材料的實務期待與捐贈者管理

「人細胞/組織由來原材料等」被定義為構成藥品等之人體來源細胞或組織；並包含經分化、基因操作等加工流程之前的細胞/組織（如 iPS(-like) 衍生細胞），只要其在後續會進行相關加工。 對於自體（autologous）材料，作業指引釐清「必要時」的意涵：原則上自體材料不一定要求同等措施；但若在培養過程有病毒增殖等疑慮，為確保安全性，仍需在適切時點（例如採集階段）確認病毒感染狀態。 若產品製程無法使細菌、黴菌、病毒等病原失活或去除，指引指出除捐贈者適格性判定外，亦需確認已完成無菌試驗、病毒感染風險驗證及製程所需之其他試驗。 同章亦提供多項操作層面的解釋：例如臍帶血在特定供應制度下「再檢驗」並非一律必要、明確列出「重要疾病」範圍、同意取得（含代理同意）應符合的條件、倫理審查結果之保存，以及個資匿名化方式以可追溯（可連結）為宜等。

人體由來原材料（非細胞/組織）：檢驗項目與檢驗時點

作業指引指出人體由來原材料等亦包含細胞衍生萃取物（蛋白、荷爾蒙、核酸等），並提到部分經「嚴格純化」而可視為不在涵蓋範圍內的例子（例如以人髮製得的胺基酸）。 病毒檢驗方面，指引明確要求至少對 HBV、HCV、HIV 進行核酸增幅檢驗（NAT）；若使用人體血液由來原材料，則至少需對上述病毒進行血清學＋NAT（並參照血液製劑章節的一般規定）。並說明「適切階段」可包含未加工/未純化的 bulk 階段或細胞庫階段，亦可在有利於更準確檢出的情況下適度後移。 此外，對多數非細胞/組織的人體由來原材料，指引強調病原失活/去除流程一般可行，原則上應實施（可行的例外需有合理化依據）。

IV. 動物由來原材料：病毒安全性、加熱例外與反芻動物/朊蛋白風險思維

對動物細胞/組織由來原材料，指引引用其他公共衛生指引（如異種移植感染症議題），並指出可參照 附件 1 的示例進行病毒感染風險驗證；若在製程中於適切時點採用符合示例或更嚴格條件的加熱失活，則可不必再另行進行風險評估。 對一般動物由來原材料，指引說明何謂可被科學領域普遍認知之材料（含高度純化/半合成材料與 附件 2 所示材料），但同時提醒朊蛋白傳播風險未必能單靠化學處理排除，因此與反芻動物相關者仍可能需適用反芻動物由來材料的要求；並就「健康動物」與野生動物材料之衛生期待給出操作方向（含以 Codex 的野味衛生規範作為例示）。

實務落地清單（建議 QA/RA 早期導入）

• 正確分類材料：依作業指引的定義與例示確認是否為來源材料/原材料/輔助材料或不適用。
• 設定檢驗時點與理由：明確定義病毒檢驗的「適切階段」，並將任何例外納入科學合理化文件。
• 強化追溯性與稽核性：讓捐贈者/供體動物適格性、同意文件、倫理審查、匿名化（可連結）與檢驗結果可以被稽核。
• 針對不可失活/去除情境設計控制：特別是細胞/組織類材料，將無菌試驗與病毒風險驗證納入核心控制策略。

參考：PMDA PDF。