Checklist da Revisão de 30 Dias da CTN no Japão: CTN Inicial (Oncologia)

A PMDA disponibilizou (como “early consideration”, em inglês) um checklist datado de 10 de dezembro de 2024 para orientar patrocinadores sobre o que deve estar claramente descrito na Notificação de Ensaio Clínico (CTN) inicial de fármacos oncológicos e em seus anexos durante a revisão de 30 dias.

Referência (PDF): Check List for 30-day-Clinical Trial Notification Review on an Initial Clinical Trial Notification (Oncology Drugs).

Como usar o checklist

Trate-o como um “gate” pré-submissão: para cada item marcado, identifique onde ele aparece (CTN, protocolo, IB, ICF, qualidade) e verifique se está explícito, consistente e adequado ao contexto japonês (por exemplo, divulgações sobre indicações/dispositivos não aprovados).

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I. Assuntos gerais: comunicação e infraestrutura do estudo

1) Fluxo de reporte de segurança (SAE etc.) e prazos

O checklist pede que CTN/anexos descrevam claramente o sistema de contato e prazos:

• centro → patrocinador (ou CTIR),
• patrocinador/CTIR → outros centros,
• e como informações de segurança do exterior chegam aos centros no Japão, incluindo o fluxo quando o plantão fora do horário é terceirizado.

2) Dispositivos/equipamentos usados no ensaio

Quando houver dispositivos/equipamentos:

• se já aprovados/certificados no Japão, indicar o número correspondente na CTN;
• se não aprovados/certificados, descrever ações alinhadas a notificações relevantes e garantir que o uso esteja refletido no protocolo/IB e no consentimento, para transparência.

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II. Segurança clínica: ética na Fase 1, dose inicial, DLT/tolerabilidade e consentimento

1) Participantes na Fase 1 e “terapia padrão”

No escalonamento de dose, espera-se selecionar pacientes sem expectativa de resposta à terapia padrão ou sem opção padrão. Ao incluir pacientes que poderiam se beneficiar de terapia padrão após definir dose recomendada, deve-se justificar expectativa de eficácia equivalente/superior e a base científica/ética para combinações; e informar no consentimento que DLT/SAE pode impedir acesso à terapia padrão.

2) Dose inicial e plano de administração

A documentação deve explicar como a dose inicial foi definida a partir de dados não clínicos (farmacologia/PK/toxicidade) ou, quando o desenvolvimento já começou no exterior, como a dose foi definida com base em DLT e fatores étnicos intrínsecos/extrínsecos. Em MRCT com recrutamento competitivo, a dose para japoneses deve ser explicitada quando houver dados de segurança disponíveis.

3) Salvaguardas de first-in-human

Definir o intervalo entre o 1º e o 2º participante e a justificativa; e justificar a aceitabilidade de iniciar dose repetida sem estudo prévio de dose única, quando aplicável.

4) Administração concomitante/combinação

Os anexos devem explicar por que a combinação não deve aumentar toxicidade de forma relevante (por exemplo, sem sobreposição crítica) e por que as doses são toleráveis com base em monoterapia/experiência externa.

5) Medidas de segurança no período de avaliação de tolerabilidade (ex.: Ciclo 1)

O checklist pede uma abordagem clara: hospitalização no período de tolerabilidade, ou—se monitoramento ambulatorial—critérios para manejo ambulatorial, preparo para atendimento hospitalar de emergência e medidas concretas de segurança.

6–12) Critérios, DLT, concomitantes, contracepção e suficiência não clínica

Inclui expectativas sobre critérios de inclusão/exclusão (HBV/ILD/hipersensibilidade quando pertinentes), definição objetiva de DLT e como evitar subestimação, regras para retomada de dose, restrições de concomitantes e divulgações sobre indicações não aprovadas no Japão, requisitos detalhados de contracepção/gravidez/aleitamento, confirmação de suficiência não clínica e transparência no consentimento quanto a riscos antecipados e limitações de dados.

13–15) Genômica/farmacogenômica e completude do consentimento

O checklist cobre: coleta e proteção de amostras, armazenamento/descarte, política de divulgação de resultados genéticos, cuidados quando testes usam reagentes/dispositivos não aprovados (incluindo risco de falso positivo/negativo) e itens adicionais no consentimento (conduta em dose perdida, contato de emergência, aviso a médicos fora do centro).

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III. Documentos anexos: CTN, controle de versões e qualidade

O checklist pede descrições específicas na CTN para tipos especiais de ensaio (MRCT, testes genômicos, Cartagena Act, microdose, companion diagnostics, produtos combinados etc.), regras de prevalência entre versões japonesa/inglesa do protocolo/IB e anexação de documentação de qualidade quando aplicável (especialmente para produtos não “low-molecular”).

Referência (PDF)

• Check List for 30-day-Clinical Trial Notification Review on an Initial Clinical Trial Notification (Oncology Drugs).