Considerações para Estudos Não Clínicos no Desenvolvimento de Radiofármacos Diagnósticos no Japão (PMDA)

Por que este documento importa

A PMDA publicou um Early Consideration (26 de março de 2025) para esclarecer quais estudos não clínicos são esperados no desenvolvimento de radiofármacos diagnósticos e quando executá-los, complementando a diretriz japonesa existente e refletindo orientações ICH mais recentes.

Ideia central: adequar o pacote não clínico ao uso diagnóstico

Radiofármacos diagnósticos frequentemente envolvem administração única e, em muitos casos, massa total em microdose (incluindo ingredientes não radioativos). A PMDA enfatiza uma avaliação caso a caso e recomenda consulta precoce para alinhar o plano de estudos.

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1) Farmacologia de segurança: quando a microdose pode alterar expectativas

Em princípio, a PMDA reafirma a expectativa de estudos de farmacologia de segurança (core battery) antes do primeiro uso em humanos. Entretanto, quando a dose clínica recomendada está na faixa de microdose, a necessidade desses estudos (inclusive quando integrados a estudos toxicológicos) deve ser avaliada caso a caso e pode ser omitida mediante justificativa robusta de ausência de impacto em órgãos vitais.

Exemplos de elementos que sustentam a justificativa:

• Propriedades farmacológicas (on-/off-target, especificidade/afinidade de ligação etc.)
• Dados não clínicos e clínicos existentes
• Experiência de uso clínico em outros países
• Informações de segurança de compostos relacionados (incluindo rótulos com radionuclídeos diferentes)

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2) ADME e interações medicamentosas: abordagem escalonada e proporcional

A PMDA ressalta que informações de DDI podem ser relevantes mesmo para produtos diagnósticos e recomenda uma abordagem stepwise alinhada ao pensamento ICH.

Pontos práticos:

• Se o uso clínico é dose única e há eliminação rápida, não é necessariamente exigido avaliar, in vitro, o potencial de indução enzimática.
• Para biológicos (ex.: anticorpos monoclonais radiomarcados), a PMDA observa risco geralmente menor de DDI farmacocinética e recomenda avaliar mecanismos potenciais considerando ação farmacológica, depuração e medicamentos concomitantes típicos (já que métodos in vitro de substâncias químicas podem não se aplicar).

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3) Toxicologia: expectativa geral e alternativas aceitas

A PMDA descreve que, conforme a diretriz subjacente, um estudo de toxicidade por dose repetida de 4 semanas em duas espécies (roedor + não roedor) é, em geral, esperado antes de uma solicitação de autorização, mesmo em cenários de dose única e microdose.

Ainda assim, podem ser aceitáveis, com justificativa:

• Estudo de dose repetida de duração menor, ou
• Estudo de dose única estendida em uma espécie (tipicamente roedores),

com base, por exemplo, em ausência de sinais inesperados, experiência de uso no exterior e dados de compostos relacionados.

Quando houver administração repetida planejada ou alta novidade com preocupações de off-target, a PMDA enfatiza a importância de estudos de dose repetida em múltiplas espécies e recomenda consulta antes de adotar um plano toxicológico não padrão.

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4) Produtos radiolíticos e impurezas: aplicar princípios ICH

Produtos radiolíticos podem se formar entre a produção e a administração. A PMDA indica que a avaliação de impurezas (incluindo radiolíticos) deve seguir princípios ICH (por exemplo, Q3A/Q3B e M7) e menciona que estudos não clínicos usando produto com radioatividade decaída podem ajudar a avaliar a segurança de impurezas.

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Lições práticas para desenvolvedores

1. Estruture o pacote não clínico a partir do contexto diagnóstico (dose única, microdose, eliminação).
2. Documente justificativas de forma auditável (farmacologia, dados existentes, experiência internacional, compostos relacionados).
3. Planeje DDI/ADME de modo escalonado, proporcional ao risco.
4. Trate radiolise/impurezas como tópico crítico desde cedo.
5. Faça engajamento precoce com a PMDA para alinhar expectativas antes de iniciar estudos.

Referências (PDF)

• PMDA Early Consideration: Considerations for Non-Clinical Studies in the Development of Diagnostic Radiopharmaceuticals (26 Mar 2025)
• PMDA: Radiopharmaceuticals – Guidelines and Guidance (inclui o PDF acima)