Diretriz para Garantir Qualidade, Segurança e Eficácia de Biossimilares no Japão

Status do documento e objetivo

O MHLW do Japão publicou a Notificação PSEHD/PED No.0204-1 em 04 de fevereiro de 2020, anexando a Guideline for Ensuring Quality, Safety, and Efficacy of Biosimilars. A notificação afirma que a diretriz resume conceitos científicos atuais e que não exige adesão rígida quando houver abordagem alternativa com base racional e alinhada ao progresso científico. Referência: PMDA PDF.

Definições de “biossimilar” e “comparabilidade”

A diretriz define biossimilar como um produto desenvolvido por outro detentor de autorização de comercialização que seja comparável em qualidade, segurança e eficácia a um biológico derivado de biotecnologia já aprovado no Japão como novo princípio ativo (o biofármaco original). Nesta diretriz, comparabilidade significa que os atributos de qualidade do biossimilar são altamente similares aos do produto de referência e que quaisquer diferenças podem ser justificadas cientificamente como sem impacto adverso na segurança/eficácia clínica, com base em estudos não clínicos e ensaios clínicos (com certas diferenças aceitáveis descritas no glossário). Referência: PMDA PDF.

Escopo: produtos cobertos e excluídos

Cobertos

A diretriz cobre proteínas recombinantes (incluindo proteínas simples e glicoproteínas), peptídeos recombinantes, derivados e produtos em que sejam componentes (o texto cita exemplos como proteínas conjugadas a PEG e conjugados anticorpo-fármaco). Pode também se aplicar a outros tipos de proteínas/peptídeos altamente purificados e bem caracterizados, caso a caso, com recomendação de consulta ao regulador. Referência: PMDA PDF.

Não cobertos

A diretriz não cobre, por exemplo: antibióticos, peptídeos sintéticos, polissacarídeos, vitaminas, metabólitos celulares, produtos de ácidos nucleicos, extratos alergênicos, vacinas convencionais (atenuadas/inativadas), células, sangue total e componentes celulares do sangue. Referência: PMDA PDF.

Princípio central: abordagem escalonada (“totalidade das evidências”)

Devido à heterogeneidade estrutural inerente dos biológicos (por exemplo, modificações pós-traducionais), biossimilares não podem seguir a mesma lógica de genéricos de pequenas moléculas. A diretriz orienta demonstrar comparabilidade por um pacote escalonado de evidências:

1. Comparação analítica de qualidade
2. Comparações não clínicas (quando necessário, guiadas por achados analíticos)
3. Comparações clínicas (quando necessário, guiadas pela incerteza residual) A necessidade e a extensão de dados não clínicos e clínicos dependem do grau de similaridade estabelecido nas análises comparativas. Referência: PMDA PDF.

Produto de referência

Em princípio, o biofármaco original usado como referência deve ser aprovado no Japão. Se um produto aprovado no exterior for usado como referência em parte dos testes, é preciso justificar que o produto japonês e o estrangeiro podem ser considerados idênticos com base em estudos analíticos comparativos. Referência: PMDA PDF.

Qualidade: processo, controle e comparabilidade analítica

Processo e estratégia de controle

Como o patrocinador geralmente não tem acesso ao processo do originador, deve estabelecer um processo próprio com consistência e robustez e avaliar comparabilidade considerando diferenças de processo. A diretriz incentiva incorporar medidas de segurança mais atualizadas quando não houver impacto adverso na eficácia. Referência: PMDA PDF.

Pontos de atenção destacados

• Células hospedeiras e glicosilação: usar a mesma célula hospedeira é desejável quando divulgado; se diferente, justificar e aprofundar avaliação de impurezas e segurança; atenção especial à similaridade de glicosilação.
• Formulação: via de administração deve ser a mesma; diferenças de forma farmacêutica podem ser aceitas com justificativa e sem impacto em segurança/eficácia.
• Especificações: não precisam ser idênticas às do originador; devem controlar atributos críticos e riscos relevantes.
• Estabilidade: conduzir estudos de longo prazo em condições reais; submeter pelo menos 6 meses de dados de estabilidade na submissão; vida de prateleira/condições podem diferir, mas vida excessivamente curta pode causar confusão clínica. Referência: PMDA PDF.

O que comparar nos atributos de qualidade

A diretriz destaca comparar:

• Estrutura / propriedades físico-químicas
• Propriedades biológicas
• Impurezas
• Atributos relacionados à imunogenicidade Referência: PMDA PDF.

Estudos não clínicos: direcionados pela incerteza residual

Os estudos não clínicos devem ser planejados racionalmente após a caracterização completa do biossimilar, com base nos achados analíticos e na comparação com o originador. Referência: PMDA PDF.

Ensaios clínicos: PK/PD primeiro, depois eficácia/segurança quando necessário

Elementos clínicos incluem:

• Estudos comparativos de PK/PD
• Comparação de eficácia clínica quando necessária e com desenho sensível
• Confirmação de segurança, incluindo avaliação de imunogenicidade em estágio apropriado; ensaios para anticorpos anti-fármaco devem ser devidamente validados Referência: PMDA PDF.

Indicações e extrapolação

Quando há alta similaridade de qualidade e comparabilidade não clínica, e eficácia/ssegurança comparáveis são demonstradas em certas indicações, essas indicações podem ser concedidas. Para originadores com múltiplas indicações, a diretriz permite extrapolação para indicações não estudadas diretamente se ação farmacológica similar puder ser esperada e não houver preocupações de segurança. Se o mecanismo de ação diferir por indicação ou não estiver claro, pode ser necessário estudo clínico adicional para outras indicações. A diretriz também limita a concessão sem ensaio clínico às indicações do produto originador de referência. Referência: PMDA PDF.

Gestão de risco pós-comercialização (RMP e farmacovigilância)

A diretriz enfatiza que dados pré-aprovação são limitados e que biossimilares têm características distintas de genéricos (incluindo imunogenicidade). Assim, recomenda:

• Submissão de rascunho de Plano de Gestão de Risco (RMP) na aplicação e discussão na revisão
• Planejamento de farmacovigilância considerando atributos de qualidade, limitações de ensaios, população-alvo e conhecimento pós-mercado de outros países/regiões
• Seleção de métodos (pesquisas de uso, estudos em bases de dados, ensaios pós-comercialização incluindo multi-regionais, e outros métodos referidos no ICH E2E), e possível uso de registros de doença em certos cenários
• Reporte de progresso/resultados às autoridades conforme cronograma do RMP e consideração de divulgação apropriada Referência: PMDA PDF.

Checklist prático (planejamento precoce)

• Confirmar aderência ao escopo; consultar PMDA em casos limítrofes.
• Definir estratégia de referência (produto aprovado no Japão; justificar ponte analítica se usar referência externa).
• Construir o pacote de evidências começando pela comparabilidade analítica; usar incerteza residual para definir escopo não clínico/clínico.
• Planejar imunogenicidade cedo (métodos, amostragem, interpretação).
• Projetar RMP e farmacovigilância alinhados às incertezas remanescentes e ao uso real no Japão. Referência: PMDA PDF.