Pontos a Considerar no Desenvolvimento Clínico de Medicamentos para Cardiomiopatia Amiloide de Transtirretina no Japão

1. Introdução

Cardiomiopatia amiloide de transtirretina (ATTR-CM) é uma forma de amiloidose sistêmica que causa deposição de fibrilas amiloides no miocárdio e disfunção cardíaca progressiva. É considerada doença intratável no Japão. Embora estabilizadores de transtirretina como tafamidis sejam atualmente as únicas terapias aprovadas para ATTR-CM no Japão, vários outros agentes terapêuticos estão em desenvolvimento para atender necessidades médicas não satisfeitas. O documento de Early Consideration da Agência de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos (PMDA) apresenta considerações de desenvolvimento clínico com base no conhecimento científico disponível.

2. Estratégia Geral de Desenvolvimento

Como ATTR-CM é uma doença rara, realizar ensaios confirmatórios no Japão com eventos de morbidade/mortalidade como desfechos primários é desafiador. A PMDA, portanto, incentiva ensaios clínicos multirregionais (MRCTs) desde estágios iniciais para coletar dados de eficácia e segurança robustos. Os critérios de inclusão e a viabilidade de recrutamento devem considerar práticas diagnósticas e dados epidemiológicos mais recentes.

Se a população-alvo incluir tanto pacientes com transtirretina selvagem quanto variantes, recomenda-se incluir ambas populações em estudos confirmatórios e integrar dados de pacientes não japoneses para fortalecer a avaliação.

3. Considerações sobre Ensaios Confirmatórios

3.1 Desenho de Estudo

Ensaios confirmatórios devem ser randomizados, duplo-cego e controlados. A seleção de comparadores deve refletir o posicionamento clínico antecipado do medicamento em estudo; pode-se usar placebo com terapia de fundo ou terapias aprovadas para ATTR-CM como comparadores ativos para demonstrar superioridade ou não inferioridade.

3.2 Desfechos Primários

A melhoria na morbidade/mortalidade é considerada a medida verdadeira de benefício clínico. Recomenda-se usar morte por qualquer causa ou morte cardiovascular ou um desfecho composto de morte com outros eventos clinicamente relevantes relacionados à sobrevida como desfechos primários.

3.3 Desfechos Secundários e Exploratórios

Desfechos como tolerância ao exercício (ex.: teste de caminhada de 6 minutos), qualidade de vida e biomarcadores como NT-proBNP e troponina podem ser usados como desfechos secundários ou exploratórios, porém não devem substituir desfechos de sobrevida.

3.4 Período de Avaliação e Análise Estatística

O período de avaliação deve ser adequado ao tempo requerido para observar os efeitos terapêuticos. A análise estatística pode incluir comparação do tempo até o evento ou taxas de incidência; métodos analíticos que levem em conta a importância clínica de cada componente de desfechos compostos podem ser apropriados. Em MRCTs, é essencial garantir consistência entre os resultados da população geral e japonesa.

4. Engajamento Regulatório

Devido à complexidade do desenvolvimento de medicamentos para ATTR-CM, recomenda-se consultar a PMDA precocemente sobre o desenho do estudo, os desfechos e a estratégia regulatória para alinhar as expectativas e evitar atrasos na revisão.