Diretrizes sobre Desenvolvimento de Imunoterapia do Câncer no Japão

A diretriz foi emitida como Notificação PSEHB/PED No. 0308-1 e PSEHB/MDED No. 0308-1 (datada de 8 de março de 2019), para apoiar, sob a ótica de ciência regulatória, o desenvolvimento e os dossiês de autorização de comercialização de imunoterapias oncológicas, recomendando o uso de consultas à PMDA quando necessário. :contentReference[oaicite:36]{index=36}

Referência (PDF): Guidelines on Cancer Immunotherapy Development (PMDA). :contentReference[oaicite:37]{index=37}

1. Nota de escopo (atenção ao conteúdo em inglês)

O documento explica que o original japonês tem quatro peças, mas a versão em inglês inclui apenas:

• “General principles on late-phase clinical studies”
• “Basic principles in quality, non-clinical and clinical studies of cellular products used for cancer immunotherapy” :contentReference[oaicite:38]{index=38}

2. Estudos clínicos de fase tardia: princípios alinhados às particularidades da imunoterapia

A diretriz ressalta que estudos tardios (pivotal/confirmatórios) devem considerar características como início tardio e duração prolongada do efeito, e usar evidências de fase inicial e conhecimento atualizado de imunoterapias correlatas para desenhar o estudo. :contentReference[oaicite:39]{index=39}

2.1 Endpoints: por que OS ganha protagonismo

Para eficácia, recomenda-se escolher endpoints clinicamente significativos e destaca-se sobrevida global (OS) como o endpoint mais objetivo e relevante. Também alerta que imunoterapia pode ter progressão inicial transitória e que PFS pode subestimar o benefício. :contentReference[oaicite:40]{index=40}

2.2 Critérios de resposta: RECIST e critérios “imune-relacionados”

A diretriz discute irRC/irRECIST devido à dinâmica do efeito imune, mas observa que esses critérios ainda não estão plenamente estabelecidos e demandam acúmulo de evidências. :contentReference[oaicite:41]{index=41}

2.3 Estatística quando não há riscos proporcionais

Quando curvas de sobrevida se separam tardiamente, a hipótese de riscos proporcionais pode falhar. A diretriz menciona alternativas como Harrington–Fleming (pondera observação tardia), análise de “milestone” e RMST, com a ressalva de planejar parâmetros de forma razoável previamente. :contentReference[oaicite:42]{index=42}

2.4 Biomarcadores e segurança imune

O texto recomenda explorar biomarcadores desde fases iniciais para predição de efeito, de eventos adversos imune-relacionados e de resposta, validando-os em estudos tardios. Para irAEs, enfatiza detecção precoce de eventos graves, identificação de marcadores de início, métodos de prevenção e tratamento, e comunicação de segurança a profissionais e pacientes. :contentReference[oaicite:43]{index=43}

3. Produtos celulares para imunoterapia do câncer: requisitos básicos

A diretriz descreve produtos celulares (efetores e não efetores), possíveis fontes (autólogos/alogeneicos, iPS/ES) e múltiplas rotas de fabricação (cultura, engenharia genética, reprogramação/diferenciação), destacando que diretrizes relevantes devem ser seguidas para lidar com riscos específicos do material de partida e do processo. :contentReference[oaicite:44]{index=44}

3.1 Qualidade e risco de agentes infecciosos

Como a esterilização/inativação viral típica de fármacos convencionais muitas vezes é inviável para produtos celulares, a diretriz reforça a necessidade de investigação cuidadosa por testes do produto final e controles em processo, de acordo com o produto e o método de fabricação. :contentReference[oaicite:45]{index=45}

3.2 Ensaios de controle e potência/desempenho

Exemplos de testes incluem número/viabilidade, identificação, pureza, impurezas do processo, esterilidade e micoplasma; para certos produtos não efetores, podem ser necessários ensaios adicionais de potência/desempenho (por exemplo, avaliações funcionais/citocinas) com desenho razoável. :contentReference[oaicite:46]{index=46}

3.3 Não clínico: tumorigenicidade em cenários relevantes

Para produtos derivados de ES/iPS, a diretriz discute a necessidade de períodos de observação estendidos em animais imunodeficientes para avaliação do risco de células malignamente transformadas, conforme o comportamento de enxertia/detecção e limitações do modelo. :contentReference[oaicite:47]{index=47}

Referência (PDF)

• Guidelines on Cancer Immunotherapy Development (PMDA). :contentReference[oaicite:48]{index=48}