Considerações Estatísticas ao Planejar Ensaios de Fase I em Oncologia no Japão (Perspectiva de Segurança)

O documento Early Consideration da PMDA (datado de 4 de dezembro de 2024) descreve como o patrocinador deve justificar, do ponto de vista estatístico e de proteção do participante, o desenho de escalonamento de dose em ensaios de Fase I em oncologia no contexto da revisão de 30 dias da CTN no Japão. :contentReference[oaicite:46]{index=46}

Referência (PDF): Statistical Considerations When Planning Phase I Clinical Trials in Oncology – From the Safety Perspective (Early Consideration). :contentReference[oaicite:47]{index=47}

1. Por que a PMDA avalia características operacionais

A PMDA explica que, na revisão de 30 dias da CTN, pode ser necessário avaliar se o desenho de escalonamento de dose do plano clínico previne riscos à saúde, e isso pode exigir a análise das características operacionais do desenho (frequentemente via simulações). :contentReference[oaicite:48]{index=48}
Mesmo quando nem todos os detalhes do plano estão definidos no início, o patrocinador deve explicar como o desenho assegura segurança; quando há flexibilidade operacional, é preciso considerar o impacto dessas escolhas na segurança. :contentReference[oaicite:49]{index=49}

2. Conteúdo mínimo que deve ser explicitado (estatística do escalonamento)

2.1 Regras de escalonamento (inclui manter, reduzir e eliminar)

Descrever critérios para escalonar/manter/desescalonar/eliminar, incluindo taxa-alvo de DLT, limites para decisão e limiares baseados em contagem de DLT; tabelas e fluxogramas podem ajudar. :contentReference[oaicite:50]{index=50}

2.2 Regras de parada da avaliação de tolerabilidade

Especificar teto de amostra total, teto por dose e quaisquer probabilidades de corte usadas para controlar overdosing; exceções por dose devem ficar claras. :contentReference[oaicite:51]{index=51}

2.3 Definição e seleção de MTD

Explicar como a MTD é escolhida (incluindo mínimo de casos e se há regressão isotônica), reconhecendo que definições podem variar (por exemplo, maior dose que não requer desescalonamento; maior dose com DLT estimada abaixo do alvo; dose com DLT estimada mais próxima do alvo). :contentReference[oaicite:52]{index=52}
Se houver chance de uma dose que exigiria desescalonamento (especialmente a dose inicial) ser selecionada como MTD, justificar a adequação do ponto de vista de segurança. :contentReference[oaicite:53]{index=53}

3. Métricas de simulação recomendadas (foco em segurança)

O documento destaca, por dose:

• Proporção de seleção de MTD
• Número médio de participantes por dose
• Número médio de participantes com DLT por dose
• Proporção de término do estudo sem seleção de MTD :contentReference[oaicite:54]{index=54}

Em desenhos por intervalo-alvo, a PMDA recomenda manter a apresentação por dose (inclusive dentro de faixas de toxicidade excessiva), pois agregações por intervalo podem ocultar comportamentos importantes. :contentReference[oaicite:55]{index=55}

4. Cenários: incluir toxicidade excessiva e término apropriado

A avaliação deve cobrir múltiplas relações dose–toxicidade e incluir cenários em que nenhuma dose deveria ser selecionada como MTD (toxicidade excessiva), verificando se o desenho termina adequadamente. :contentReference[oaicite:56]{index=56}
O documento alerta que cenários excessivamente extremos podem inflar artificialmente a probabilidade de término; é desejável assumir uma relação moderada (por exemplo, a menor dose ligeiramente acima do limiar de toxicidade excessiva). :contentReference[oaicite:57]{index=57}

5. Três perguntas de segurança para interpretar os resultados

1. A dose correta é selecionada como MTD com maior frequência.
2. A exposição de participantes a doses altamente tóxicas é mantida baixa.
3. O estudo termina apropriadamente quando todas as doses são excessivamente tóxicas. :contentReference[oaicite:58]{index=58}

Como a PMDA faz uma avaliação integrada (desenho + toxicologia + clínica), não há um único critério numérico universal; ainda assim, espera-se que decisões apropriadas (seleção correta ou término) predominem em cada cenário. :contentReference[oaicite:59]{index=59}

6. Se houver opções operacionais, simule essas opções

O documento afirma que opções como as abaixo devem ser pré-especificadas e simuladas; mesmo quando não pré-especificadas, a introdução posterior exige avaliar se a segurança permanece assegurada. :contentReference[oaicite:60]{index=60}

• Mudança de tamanho de coorte / mínimo avaliável (inclui escalonamento acelerado) :contentReference[oaicite:61]{index=61}
• Inclusão de doses adicionais (abaixo do mínimo pré-definido ou doses intermediárias) e simulações para casos em que a dose adicional poderia ou não ser selecionada como MTD :contentReference[oaicite:62]{index=62}
• Alteração de intervalo/esquema de dose, com medidas de mitigação e avaliação do impacto (por exemplo, reiniciar escalonamento ou tratar como dose adicional) :contentReference[oaicite:63]{index=63}
• Backfill cohort quando DLTs de participantes adicionais influenciam decisões de escalonamento :contentReference[oaicite:64]{index=64}
• Exploração de dose em terapia combinada, incluindo simulações antecipadas e reavaliação se o desenho final divergir das premissas :contentReference[oaicite:65]{index=65}

Referências (PDF)

• Statistical Considerations When Planning Phase I Clinical Trials in Oncology – From the Safety Perspective (Early Consideration). :contentReference[oaicite:66]{index=66}