Interpretando Retornos da FDA em Aplicações de Certificado Eletrônico de Produto Farmacêutico

1. Visão Geral

A FDA emite certificados eletrônicos de produto farmacêutico (eCPP) para medicamentos aprovados ou licenciados pela FDA, medicamentos de venda livre que seguem uma monografia da FDA e medicamentos não aprovados que atendem aos requisitos estatutários da FDA. Fonte: https://www.fda.gov/drugs/human-drug-exports/interpreting-why-fda-returned-your-electronic-certificate-pharmaceutical-product-application

2. Processo de Retorno para Ação

Por várias razões, o CDER pode não conseguir emitir um eCPP para um solicitante e retornará a aplicação com um pedido de "Retorno para Ação". Um pedido de Retorno para Ação dá ao solicitante a oportunidade de fornecer informações que permitirão ao CDER reconsiderar a aplicação eCPP. As aplicações CPP são canceladas automaticamente pelo sistema após dois pedidos de Retorno para Ação ou quando o solicitante falha em responder dentro de três dias úteis ao pedido de Retorno para Ação a partir da data de recebimento. Fonte: https://www.fda.gov/drugs/human-drug-exports/interpreting-why-fda-returned-your-electronic-certificate-pharmaceutical-product-application

3. Razões Comuns para Retornos

O CDER pode retornar uma aplicação eCPP se ela não incluir todas as informações necessárias ou se as informações fornecidas estiverem desatualizadas. Consulte a tabela abaixo como guia para responder a um pedido de Retorno para Ação. Baixe o , que inclui um gráfico explicando as principais razões pelas quais a FDA pode retornar sua aplicação para um certificado eletrônico de produto farmacêutico. Fonte: https://www.fda.gov/drugs/human-drug-exports/interpreting-why-fda-returned-your-electronic-certificate-pharmaceutical-product-application

4. Principais Códigos de Razões para Problemas de Instalação

CGMP Inaceitável

• Discrepâncias de CGMP: Histórico de inspeção mostra status de Ação Oficial Indicada (OAI) para o fabricante.
• Resolução: O solicitante deve contatar o fabricante para determinar o status de conformidade CGMP antes de reenviar uma resposta ao pedido de Retorno para Ação para a aplicação CPP. Nota: Nenhuma Ação Indicada (NAI) e Ação Voluntária Indicada (VAI) são decisões CGMP aceitáveis para sites de fabricação.
• Classe de perfil não associada à instalação: Classe de perfil do medicamento para o qual o CPP está sendo solicitado nunca foi inspecionada pela FDA e não mostra histórico de inspeção para a classe de perfil correspondente (por exemplo, a classe de perfil sujeita à aplicação CPP é uma cápsula, mas o banco de dados da FDA não indica que cápsulas foram cobertas durante a inspeção da instalação). Registros de inspeção da instalação mostram classe de perfil descontinuada ou ausente.
• Resolução: O solicitante deve fornecer documentação de suporte mostrando que a instalação foi inspecionada para fabricar/embalar a classe de perfil do medicamento sujeito ao seu pedido.

Sem histórico de inspeção

• Banco de dados da agência mostra sem histórico de inspeção para o fabricante. Nenhum registro CGMP notado para inspeção do produto em revisão.
• Resolução: O solicitante deve garantir que o Identificador de Estabelecimento da FDA (FEI) ou número do Sistema de Numeração Universal de Dados (DUNS) correto da instalação esteja listado para a aplicação CPP do seu produto. Nota: No caso de a FDA não ter conseguido visitar o site de fabricação para uma inspeção no local, não poderemos aprovar esse site específico como parte da aplicação CPP até que os protocolos de inspeção sejam concluídos. Contate o escritório de campo da FDA mais próximo para solicitar mais informações.

Relatório de inspeção não finalizado

• Banco de dados da agência mostra que a instalação tem histórico de inspeção, mas a inspeção mais recente está pendente de finalização.
• Resolução: O solicitante deve reenviar a aplicação quando o relatório de inspeção for finalizado. O relatório de inspeção mais recente para a inspeção datada de {MM/DD/YYYY} e associada a {NOME DO SITE DE FABRICAÇÃO/EMBALAGEM, ENDEREÇO} não está finalizado.

Registro da Instalação não atualizado no Sistema Eletrônico de Registro e Listagem de Medicamentos (eDRLS)

• A listagem de medicamentos do produto mostra uma data de registro expirada para um site de fabricação identificado. A listagem de medicamentos do produto mostra que a instalação notada no CPP foi omitida da listagem.
• Resolução: O solicitante deve atualizar a listagem de medicamentos no Sistema Eletrônico de Registro e Listagem de Medicamentos (eDRLS).

Instalação não aprovada para medicamento

• Instalação referenciada não encontrada nos documentos de aprovação da Agência para produtos aprovados sob tipo de medicamento NDA, ANDA ou BLA.
• Resolução: O solicitante deve fornecer documentação para apoiar a fabricação de produtos neste site.

Número específico do fabricante (DUNS) não corresponde à instalação

• O número específico do fabricante (DUNS) declarado no CPP difere do notado para o site de fabricação declarado na listagem de medicamentos (eDRLS).
• Resolução: O solicitante deve fornecer o site de fabricação correto (ou seja, endereço que corresponde ao número DUNS desse site) que corresponda às informações nos documentos de aprovação do produto.

Instalação não registrada no Sistema Eletrônico de Registro e Listagem de Medicamentos (eDRLS)

• A instalação referenciada notada na aplicação CPP não pode ser encontrada no Sistema Eletrônico de Registro e Listagem de Medicamentos (eDRLS). A instalação notada na aplicação CPP falta um número FEI/DUNS ou um número FEI/DUNS incorreto foi fornecido.
• Resolução: O solicitante deve garantir que as informações de registro para o site de fabricação declarado estejam apropriadamente atualizadas no sistema de listagem de medicamentos.

Outro

• Discrepância no endereço ou responsabilidades do fabricante (ou seja, um site é notado para envio, armazenamento e planejamento de produção em oposição ao processo de Fabricação de Dose Finalizada declarado na aplicação). FEI # do fabricante fornecido pelo solicitante extrai um endereço que não corresponde ao notado no banco de dados da FDA.
• Resolução: O solicitante deve garantir que o FEI # e localização declarada correspondam à documentação submetida como parte do processo de aprovação de medicamentos da Agência. Nota: Apenas aplica-se a medicamentos Rx e OTC que retêm seus números de aprovação NDA e ANDA.

Fonte: https://www.fda.gov/drugs/human-drug-exports/interpreting-why-fda-returned-your-electronic-certificate-pharmaceutical-product-application

5. Principais Códigos de Razões para Problemas de Produto

Endereço do Titular da Licença de Produto (PLH) não corresponde

• O solicitante forneceu um endereço (por exemplo, localização do site do fabricante) que não corresponde ao nome/endereço do PLH notado nos documentos de aprovação da Agência (Form 356h).
• Resolução: O solicitante deve garantir que o nome e endereço do PLH sejam validados com as informações especificadas na submissão de aprovação inicial do produto da Agência ou o que está atualmente denotado no Form 356h da FDA mais recentemente submetido.

Código Nacional de Medicamento (NDC) não corresponde ao medicamento

• O link de listagem de medicamentos não preenche devido a número NDC de produto incorreto. O número NDC exibido no documento de rótulo de container ou cartão anexado não é consistente com o NDC denotado na seção NDC da aplicação CPP.
• Resolução: O solicitante deve garantir que o número NDC do produto esteja corretamente notado no Sistema Eletrônico de Registro e Listagem de Medicamentos (eDRLS) antes de anexar o link de listagem de medicamentos à aplicação CPP.

Não é uma Carta de Aprovação

• O solicitante fornece um anexo de um documento não relacionado (por exemplo, folha de formulação de produto em vez da carta de aprovação da Agência) na seção de produto da aplicação CPP.
• Resolução: O solicitante deve verificar que a carta de aprovação de marketing de produto da FDA correspondente esteja anexada nesta seção.

Número de Aprovação não corresponde ao medicamento

• O número de aprovação para o NDA, BLA ou ANDA não corresponde ao medicamento solicitado sujeito à aplicação CPP em revisão. O produto foi trocado de um NDA (por aprovação original) para status de marketing ANDA ou BLA, mas o solicitante designa o medicamento como tipo de medicamento NDA.
• Resolução: O solicitante deve fornecer o número apropriado e Tipo de Medicamento (NDA, ANDA, BLA) para o produto para conformar com o atualmente denotado nos documentos de aprovação do form 356h da FDA.

Carta de Aprovação não corresponde ao medicamento

• A carta de aprovação original da FDA não corresponde ao medicamento sujeito à aplicação CPP em revisão. Para produtos NDA trocados para BLA: A aplicação forneceu a carta de aprovação NDA inicial ou suplementar do produto.
• Resolução: O solicitante deve fornecer a carta de aprovação da aplicação inicial (Original-1) ou a carta suplementar (por exemplo, Supplement-1) que mostra aprovação de uma força de produto subsequente. O solicitante deve fornecer a carta 'Deemed BLA' associada. No entanto, retenha a data de aprovação de marketing original para o produto na aplicação CPP.

Número de Licença dos EUA na Carta de Aprovação não corresponde

• Produto designado incorretamente como um NDA e não um BLA, omitindo assim a entrada do número de Licença dos EUA do solicitante.
• Resolução: O solicitante deve verificar que a designação correta foi selecionada para o produto (ou seja, BLA) e fornecer o número de Licença requisitado para o produto de medicamento biológico.

Outro

• Tipo de Medicamento difere dos documentos de aprovação (por exemplo, ANDA ou BLA denotado como NDA). Data de aprovação não corresponde. O solicitante forneceu datas de aprovação para suplementos de aplicação subsequentes ou de um medicamento completamente diferente.
• Resolução: O solicitante deve fornecer tipo de medicamento apropriado por documentação atual da Agência. Por exemplo: Aplicações para insulina e outros NDAs foram alteradas para aplicações BLA em 03/2020. O solicitante deve notar que a data de aprovação solicitada refere-se à data da aprovação original (Original-1) para aquele produto (ou data de aprovação suplementar - apenas para introdução de uma nova força de produto) sendo solicitado para exportação via aplicação CPP.

Fonte: https://www.fda.gov/drugs/human-drug-exports/interpreting-why-fda-returned-your-electronic-certificate-pharmaceutical-product-application

6. Principais Códigos de Razões para Problemas de Rotulagem

Listagem não atualizada

• Inserto de Pacote (PI) anexado à aplicação CPP não é o documento mais recentemente atualizado postado no Sistema Eletrônico de Registro e Listagem de Medicamentos (eDRLS). A listagem de medicamentos do produto mostra um status de produto "futuro, inativo ou descontinuado" na aba de visão geral. O fabricante especificado para o produto em revisão não está associado ao produto em sua listagem de medicamentos.
• Resolução: O solicitante deve fornecer a rotulagem aprovada mais recentemente (inserto de pacote), pois a data de revisão para o PI atualmente anexado está desatualizada. O solicitante deve atualizar a listagem de medicamentos para refletir um status de produto "ativo". O solicitante deve atualizar o link de listagem de medicamentos fornecido com este fabricante especificado, se apropriado.

NDC não corresponde ao medicamento

• O número NDC notado no eDRLS difere do mostrado no rótulo de cartão e container anexado. O link de listagem de medicamentos não preenche devido a número NDC de produto incorreto. O número NDC exibido em documentos de rótulo de container ou cartão anexados não é consistente com o especificado na seção NDC da aplicação CPP.
• Resolução: O solicitante deve atualizar as imagens de rótulo de container e cartão do produto com o número NDC requisitado para corresponder às imagens de listagem de medicamentos.

Medicamento não listado

• Produto em revisão não pode ser encontrado no eDRLS.
• Resolução: O solicitante deve garantir que o medicamento tenha sido listado e esteja ativo no eDRLS.

Rótulo de medicamento ilegível

• Difícil de decifrar o script nos documentos de rótulo de container ou cartão anexados.
• Resolução: O solicitante deve fornecer anexos de rotulagem em inglês que sejam fáceis de ler.

Rótulo faltando declaração “CAUTION”

• Refere-se especificamente a rótulos de Ingrediente Farmacêutico Ativo (API) que não trazem a declaração: “Caution: For manufacturing, processing or repacking.”
• Resolução: O solicitante deve fornecer um rótulo que inclua a declaração de precaução apropriada para produtos API.

Rótulo não em conformidade

• A aplicação CPP solicitada para um Produto de Medicamento Não Aprovado utiliza rotulagem e o número NDC de um NDA aprovado para um medicamento proprietário.
• Resolução: O solicitante deve emendar a aplicação fornecendo o rótulo e número NDC corretos para o produto não aprovado e garantir que o nome do ingrediente ativo do medicamento seja usado em vez de um nome de marca ou proprietário aprovado.

Não é um Rótulo de Medicamento

• O painel traseiro do rótulo do produto denota “Supplement Facts” ou meios de dissolução (ou seja, xaropes) em oposição a “Drug Facts.” Página de formulação não preenche como atualmente anexada na seção de rótulo de medicamento.
• Resolução: O solicitante deve contatar CDER|CFSAN para orientação sobre regulamentações referentes à exportação de suplementos alimentares ou meios/veículos de dissolução. O solicitante deve deletar da localização atual (rótulos de medicamento) e reanexar sob “Anexos Suplementares.”

Outro

• Listagem de medicamentos mostra Status de Produto como Ativo: Futuro (ou seja, a listagem de medicamentos mostra data ativa futura (por exemplo, 2030) e ainda há um pedido atual para emissão de um certificado de exportação). O solicitante fornece uma resposta ao nosso Retorno para Ação na seção de anexos suplementares e indica incorretamente que o documento seja impresso como parte do certificado CPP.
• Resolução: O solicitante deve atualizar a listagem de medicamentos para refletir uma data de início de marketing atual de “AGORA” (ou pelo menos dentro do ano atual). O solicitante não deve clicar em “Sim” para imprimir um documento de anexo suplementar que seja em resposta a comentários da Agência.

Fonte: https://www.fda.gov/drugs/human-drug-exports/interpreting-why-fda-returned-your-electronic-certificate-pharmaceutical-product-application

7. Problemas na Seção de Observações

Declarações que não devem ser notadas para impressão com a aplicação CPP

• Por exemplo, “Esta instalação de embalagem é compatível com CGMP” parece sugerir uma referência a cartas de Conformidade CGMP que são emitidas separadamente mediante solicitação.
• Resolução: O solicitante deve notar que este comentário não é permitido para impressão com o CPP na seção de Observações. O ECB fornecerá um e-mail de cortesia para confirmar que a informação será removida, e a caixa de declaração pode ser desmarcada para não imprimi-la no certificado. No entanto, se houver outras discrepâncias notadas na aplicação, então um Retorno para Ação será emitido.

Fonte: https://www.fda.gov/drugs/human-drug-exports/interpreting-why-fda-returned-your-electronic-certificate-pharmaceutical-product-application