在日本診斷性放射性藥物開發中的非臨床研究注意事項（PMDA）

為何這份文件重要

PMDA 於 2025 年 3 月 26 日發布《早期考量》，用以補充並釐清日本既有「診斷性放射性藥物臨床評價指南」所列之非臨床研究項目與實施時機，並反映較新的 ICH 監管思維。

核心精神：以「診斷用途」特性量身訂做非臨床資料套件

診斷性放射性藥物常見特徵包括單次給藥與（在許多產品中）總給藥質量落在微劑量範圍（亦包含非放射性成分）。PMDA 強調應逐案評估，並鼓勵在規劃階段及早與 PMDA 諮詢以確認研究方案。

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1) 安全藥理：微劑量情境下可否調整要求

PMDA 重申原則上在首次人體試驗前應進行安全藥理核心研究，但當臨床建議劑量位於微劑量範圍時，是否需要核心研究（含在毒性研究中一併評估之安全藥理）應逐案判斷；若能充分論證對重要器官功能無影響，則可考慮省略。

PMDA 亦列出可支持逐案判斷的資料例子：

• 藥理特性（on-/off-target、結合專一性/親和力等）
• 既有非臨床與臨床安全性結果
• 海外臨床使用經驗
• 相關化合物（含不同放射核素標記但結構相近者）的安全性資訊

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2) ADME 與藥物交互作用：分階段、按需要執行

PMDA 指出即使是診斷性產品，DDI 資訊仍有助於臨床合理使用，並建議採取與 ICH DDI 思維一致的分階段評估策略。

重要的務實要點包括：

• 若臨床使用為單次給藥且快速清除，則不一定需要做「誘導藥物代謝酶」之 in vitro 評估。
• 若為生物製劑（例如放射性標記單抗）用於診斷，PMDA 指出其藥動學 DDI 風險一般較小，且化學物質的標準 in vitro 方法未必適用；應結合藥理作用、清除方式與常見併用藥等因素來評估潛在機制。

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3) 毒性：一般期待與可接受替代方案

PMDA 說明：依既有指南，即便臨床使用為單次給藥且總質量為微劑量，於行銷許可申請前一般仍期待兩種動物（鼠類＋非鼠類）的 4 週重複劑量毒性研究。

但在具備合理證據時，亦可能接受：

• 較短期重複劑量毒性研究，或
• 單一物種（通常鼠類）的延長單劑量毒性研究，

其論證可基於例如既有安全性資料未見意外風險、海外使用經驗、以及相關化合物資料等。

若規劃重複臨床給藥或化合物高度新穎且需更謹慎評估 off-target 風險，則多物種重複劑量研究的重要性更高；對於非標準的毒性方案，PMDA 強烈建議在試驗前先行諮詢以確認計畫合理性。

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4) 放射解裂產物與雜質：依 ICH 原則評估

放射性藥物從生產到給藥之間可能產生放射解裂產物。PMDA 指出雜質（含放射解裂產物）安全性評估可依 ICH 雜質原則（如 Q3A/Q3B 與 M7）進行，並提到使用已衰變放射性的產品進行非臨床研究，可能有助於評估雜質安全性。

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開發者實務重點

1. 先界定「診斷特性」（單次、微劑量、快速清除），再建立按風險比例的非臨床方案。
2. 對於擬省略或簡化的研究，準備可審查的科學論證（藥理、既有資料、海外經驗、相關化合物）。
3. DDI 採分階段策略，並結合清除特性與併用藥情境。
4. 及早處理放射解裂/雜質議題，避免後期造成 CMC 與非臨床要求落差。
5. 盡早與 PMDA 交流，讓「逐案」判斷在研究啟動前即取得共識。

參考資料（PDF）

• PMDA Early Consideration：診斷性放射性藥物開發中的非臨床研究注意事項（2025 年 3 月 26 日）
• PMDA：Radiopharmaceuticals – Guidelines and Guidance（含上述 PDF）