日本《旅遊者疫苗等之臨床評估指引》

文件概覽

日本厚生勞動省（MHLW）於 2016 年 4 月 7 日發布 PSEHB/ELD Notification No. 0407-1，並附上《旅遊者疫苗等之臨床評估指引》。本指引基於當前科學知見提出基本原則；若能以科學進展提出合理化之替代方法，則不必嚴格遵循文中方法。 參考：PMDA PDF。

制定背景與目的

近年海外旅遊者增加，帶動旅遊者疫苗需求；然而，部分世界衛生組織（WHO）建議旅遊者使用的疫苗在日本仍未上市。同時，因輸入性病例導致日本出現原本非流行之感染（例如登革熱）之零星病例，使得對於在日本未發生或罕見之感染症的預防疫苗需求上升。 對於主要在海外特定區域發生或流行之感染症，日本境內事件數少，難以在日本進行以預防效果為主要終點的臨床研究；因此，本指引提出旅遊者疫苗等之臨床評估要點，以補充感染症預防疫苗臨床試驗相關指引並促進順利開發。 參考：PMDA PDF。

適用範圍

本指引適用於對海外旅遊者具有感染風險之感染症預防疫苗。若該感染症在日本未發生或罕見，但疫苗施用對象不僅限於旅遊者、亦可能涵蓋在日本生活者，則本指引原則亦可能適用。 若屬新型流感（大流行）對策的一環（原型疫苗）之疫苗開發，則應參照另行之原型疫苗開發指引，而非本指引。 參考：PMDA PDF。

開發原則：哪些不變、哪些需要調整

指引指出，旅遊者疫苗等之核准申請所需之基本要件與資料類型，原則上與感染症預防疫苗之一般臨床試驗指引並無不同；差異在於：當日本境內難以取得以預防效果為終點之臨床證據時，臨床評估策略需更重視海外流行地區資料與日本免疫原性銜接。 另指出一般藥品（含疫苗）開發常先成人後兒童；但於流行地區若感染多發生於兒童且成人可能已獲得部分免疫，則可能僅在新生兒與兒童進行臨床研究亦屬合理。 參考：PMDA PDF。

有效性評估：原則上的作法

1）以流行地區的預防效果試驗為主

原則上，旅遊者疫苗等之有效性應在目標感染症的流行地區，採隨機、雙盲、比較性研究（例如以安慰劑作為適當對照），並以疫苗的預防效果作為有效性終點加以驗證。 指引亦提到：若可取得可評估有效性的研究結果（例如挑戰試驗），亦可考慮用以說明疫苗有效性；且依疾病死亡率與嚴重性，可能考慮不使用安慰劑對照的設計。 參考：PMDA PDF。

2）日本境內研究的角色：免疫原性確認

若已在流行地區證實預防效果，原則上不需要在日本再行確認性有效性研究；但仍應考慮在日本以抗體價等指標確認免疫原性之必要性。規劃日本免疫原性研究時，應考量海外已證實預防效果之研究中的接種程序、投與途徑與免疫原性終點等。 此外，若因病原體分布（菌株/血清型/基因型等）、自然暴露程度等差異，預期日本族群免疫反應可能偏低或不明顯，指引指出可考慮在日本研究中採用較海外研究更多次接種以確認免疫原性。 參考：PMDA PDF。

3）日本已核准類似疫苗之情境

若日本已有核准之類似預防疫苗，且存在與疾病預防已建立關聯之替代免疫原性指標，則可在日本進行以該替代指標為基礎的比較研究，證明旅遊者疫苗等對日本既有類似疫苗之非劣性，以說明有效性，而不一定需要在流行地區再評估預防效果。 參考：PMDA PDF。

上市後調查：需面對旅遊者族群的限制

旅遊者疫苗等亦需制定風險管理計畫。然而，若主要施打對象為海外旅遊者，上市後監視等資訊蒐集可能較困難；此時應考慮以其他方法（例如可有效自海外旅遊者蒐集上市後資訊的方法）取代一般性上市後監視。 參考：PMDA PDF。

其他指引重點

• 同時接種：在日本進行臨床研究時，建議取得能反映日本實際醫療現場的同時接種資料，並考量可能同時施打的疫苗（日本常規疫苗與其他旅遊者疫苗）。
• 統計：一般統計考量可參照《臨床試驗統計原則》相關通知。
• 品質：為取得核准，旅遊者疫苗等需符合《生物製劑基準（Minimum Requirements for Biological Products）》所規定之規格標準（專論）。

給開發者的重點整理

1. 原則上以流行地區的預防效果研究作為有效性主證據；必要時以合理化方式採替代設計。
2. 日本臨床研究重點多在免疫原性銜接與差異風險確認，而非一定要再做有效性終點研究。
3. 上市後策略需針對旅遊者族群資訊難以回收的現實，設計可行的蒐集路徑。

參考：PMDA PDF。