Guia Técnico sobre Desenvolvimento de Diagnósticos Companheiros In Vitro e Produtos Terapêuticos Correspondentes no Japão

1. Fundo

Com avanços na análise do genoma e proteoma humano, moléculas biológicas envolvidas em doenças (como tumores malignos) foram identificadas. Isso possibilitou a medicina personalizada, incluindo produtos terapêuticos baseados em expressão ou mutações moleculares e seleção de pacientes usando biomarcadores. O governo japonês apoia isso por meio do “Plano de Criação de Mercado Estratégico” sob a “Estratégia de Revitalização do Japão” (aprovação do Gabinete em 14 de junho de 2013), visando estender a expectativa de vida saudável. Diagnósticos in vitro (IVDs) usados para selecionar produtos terapêuticos são chamados de “diagnósticos companheiros in vitro.” Seu desempenho afeta diretamente a eficácia e segurança do produto terapêutico. A cooperação entre desenvolvedores é essencial para disponibilidade simultânea. Conceitos básicos são delineados na “Notificação sobre Aplicação de Aprovação para Diagnósticos Companheiros In Vitro e Produtos Terapêuticos Correspondentes” (PFSB/ELD Notification No. 0701-10, datada de 1º de julho de 2013). https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

2. Propósito

Esta orientação organiza informações técnicas para desenvolvedores de produtos terapêuticos e diagnósticos companheiros in vitro para facilitar desenvolvimento e revisões de aprovação. Abrange ensaios clínicos para produtos terapêuticos relacionados a diagnósticos companheiros in vitro, cronograma de validação de diagnóstico, significado clínico, estudos de concordância e mais. Conformidade estrita não é requerida; consultas com PMDA caso a caso são recomendadas. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

3. Escopo

Aplica-se a diagnósticos companheiros in vitro e produtos terapêuticos correspondentes conforme definido na Notificação do Diretor. A Seção 2.1 assume identificação de pacientes principalmente usando diagnósticos baseados em conhecimento existente, com subseções 2.1.1 e 2.1.3 focadas em medicamentos alvo molecular, mas aplicáveis a outros, como otimização de dosagem ou decisões de descontinuação. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

4. Princípio Básico

Para aplicações de diagnóstico companheiro in vitro, dados suportando desempenho são requeridos. Para produtos terapêuticos, dados devem mostrar utilidade clínica do diagnóstico validado na identificação de pacientes tratáveis. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

5. Ensaios Clínicos para Produtos Terapêuticos Relacionados a Diagnósticos Companheiros In Vitro

5.1 Tratamento de Pacientes Biomarcador-Negativos na Fase Inicial de Desenvolvimento de Medicamentos Alvo Molecular, etc.

No desenvolvimento de medicamentos alvo molecular, pacientes podem ser limitados a casos biomarcador-positivos. No entanto, excluir pacientes negativos prejudica comparações risco-benefício e validação de cut-off clínico. Inclua ambos nas fases iniciais (ex.: estudos exploratórios) a menos que improvável mostrar eficácia (de dados não clínicos/clínicos) ou riscos de toxicidade alta tornem exposição irracional. Baseie em informações pré-ensaio; consulte PMDA sobre desenho. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

5.2 Necessidade de Realizar Ensaios Clínicos Confirmatórios Prospectivos

Princípio: Ensaios controlados randomizados prospectivos para verificação de eficácia/segurança. Análises retrospectivas usando amostras armazenadas são exploratórias; se sugerindo utilidade em pacientes positivos, realize ensaios prospectivos separados. Elabore desenhos para avaliar qualificação de biomarcador. Exceções (consulte PMDA): dificuldades éticas, inadequação ou avaliação retrospectiva aceitável se atendendo condições específicas (RCTs bem planejados, métodos validados, hipótese pré-definida, ajuste de multiplicidade, resultados consistentes de ≥2 ensaios). https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

5.3 Pontos a Considerar na Realização de Ensaios Clínicos Confirmatórios Prospectivos

Planeje assumindo inclusão/análise prévia de biomarcador-negativos. Selecione desenho baseado em dados; pode incluir positivos/negativos se dados exploratórios sugerirem utilidade em negativos. Especifique detalhes do protocolo: randomização, cegamento, hipótese, tamanho da amostra, multiplicidade. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

6. Desenvolvimento de Produtos Terapêuticos e Cronograma de Validação de Diagnósticos Companheiros In Vitro

Use diagnósticos totalmente validados em estudos confirmatórios para identificação adequada de pacientes. Validação inclui aspectos analíticos e clínicos (cut-off). Consulte PMDA se cut-off incerto devido a amostras pequenas. Validação clínica avaliada na revisão do produto terapêutico; analítica na revisão do diagnóstico. Justifique cut-off nas aplicações; colabore nos arquivamentos. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

7. Avaliação de Diagnósticos Companheiros In Vitro

7.1 Significado Clínico de Diagnósticos Companheiros In Vitro

Avaliado via ensaios clínicos de produto terapêutico usando o diagnóstico. Desenvolvedores devem cooperar, compartilhando informações de ensaio (ex.: nomes de produtos, métodos, resumos de resultados) para explicações de aprovação. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

7.2 Estudos de Concordância de Diagnósticos Companheiros In Vitro

Visão básica: Se diagnóstico não usado em ensaios confirmatórios, avalie concordância com métodos de ensaio clínico ou padrões (ex.: WHO, JCTLM, CLSI, JCCLS). Selecione controles justificáveis baseados em padrões. Considerações: Use amostras de ensaios terapêuticos; se não, use critérios equivalentes com gerenciamento adequado. Avalie faixa de detecção, faixa mensurável, valores preditivos ao redor do cut-off e concordância. Garanta bons valores preditivos positivos/negativos; discuta discrepâncias. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

7.3 Validação Analítica de Teste de Diagnósticos Companheiros In Vitro

Esclareça para confiabilidade: precisão, precisão (repetibilidade, precisão intermediária, reprodutibilidade), fatores de especificidade de reação, faixa de medição, cut-off analítico, padrões de referência, coleta/processamento/armazenamento de amostras, condições de ensaio, reações não específicas, prevenção de resultados falsos. Explique concordância de mudanças via resultados de validação. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

8. Explicação de Termos

• Biomarcador: Característica mensurável indicando processos biológicos, patogênese ou respostas farmacológicas.
• Utilidade Clínica: Melhoria na eficácia/segurança do produto terapêutico via medição de biomarcador; melhora equilíbrio benefício-risco.
• Qualificação de Biomarcador: Confiabilidade do biomarcador em refletir resposta e apoiar dosagem (per ICH E16).
• Validação Analítica de Teste: Prova confiabilidade do teste via precisão gerenciada, medição precisa, resultados reproduzíveis.
• Validação Clínica de Teste: Prova capacidade do teste em prever doença/fenótipo via sensibilidade/especificidade.
• Cut-Off Clínico: Valor dividindo biomarcador-positivo/negativo baseado em risco-benefício; guia tratamento.
• Estudo de Concordância: Avalia concordância de IVD com controles para precisão. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

9. Considerações Práticas

Desenvolvedores de produtos terapêuticos e diagnósticos companheiros in vitro devem cooperar estreitamente. Consulte PMDA caso a caso para desenhos e abordagens de validação específicas. Esta orientação posiciona o desenvolvimento de diagnósticos companheiros dentro de frameworks de medicina personalizada. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

10. Data de Vigência

A orientação foi emitida em 24 de dezembro de 2013 (PMDA Notification No. 1224029), com aviso administrativo datado de 26 de dezembro de 2013. https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf