在日本肺動脈高壓藥物開發的考量要點

1. 背景與目的

肺動脈高壓（PAH）是一種嚴重且進行性的血管疾病，導致肺動脈壓力與血管阻力增加，最終可能引發右心衰竭及死亡。在日本，PAH 被指定為難治性疾病，數千名患者需獲得有效治療。雖然已有不同作用機制與給藥方式的藥物獲批，但現有治療仍無法滿足所有患者需求。因此，PMDA 發布早期考量文件，概述 PAH 藥物開發中的主要策略性考量。

2. 臨床開發策略考量

2.1 多區域與國內試驗

由於 PAH 為罕見病，僅在日本進行以發病／死亡事件（M/M）為主要終點的確證性試驗具有困難。因此，建議提早參加多區域臨床試驗（MRCT）。若有海外確證性試驗結果，申請者可設計比較試驗以評估日本與非日本族群間療效與安全性，並使試驗設計盡可能與海外研究一致。 ([turn0view0]

2.2 主要終點

確證性試驗最推薦的主要終點為死亡與臨床惡化複合終點（M/M 事件），須在試驗方案中明確定義。若受限於執行，亦可考慮**肺血管阻力（PVR）或6 分鐘步行距離（6MWD）**作為主要終點，惟後者因變異性及與預後關聯性較弱而不宜首選。

2.3 次要及探索性終點

次要終點可包括血流動力學參數（例如平均肺動脈壓、PVR）、功能性指標（例如 WHO 分級）及其他探索性結果。

3. 試驗設計與受試者考量

3.1 對照組與比較對象

確證性試驗通常選擇隨機、雙盲、比較研究。可使用安慰劑（在背景治療下）或現有 PAH 核准藥物作為比較對象，以展示優越性或非劣性。

3.2 目標患者族群

試驗患者應涵蓋預期臨床使用範圍內的全體 PAH 症狀嚴重度族群。若允許同時使用其他 PAH 藥物，須採取措施以降低對療效評估的干擾。

4. 劑量、安全性與管理

劑量和給藥策略需詳細規劃，以容許調整（例如劑量滴定）。試驗設計亦需涵蓋安全性監測，因 PAH 藥物常為長期使用，通常需至少52 週的安全性資料。

5. 兒童開發

PAH 亦影響兒童患者，PMDA 強烈建議與成人試驗並行制定兒童開發計劃。由於兒童病例稀少，獨立確證性試驗不易進行，可能採用成人試驗資料以支持兒童療效，只要主要終點與劑量策略依年齡及體重分層調整。建議就兒童開發計劃與 PMDA 協議。

6. 及早與 PMDA 溝通

該文件強調於開發規劃初期及早與 PMDA 諮詢試驗設計、終點與策略，以確保規劃符合同監管期望並減少審查延誤。

參考資料

• PMDA 早期考量：Consideration in the development of drugs for pulmonary arterial hypertension（新藥 II 處，2025 年 1 月 7 日，暫行譯本）。